โรงเรียนสตรีพัทลุง มีรากฐานมาจากโรงเรียนประชาบาล คือ โรงเรียนโสภณพัทลุงกุล จัดตั้งชั้นมัธยมปีละชั้น จนถึงชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 4 โดยมี นายจรัล ดิสรา ครูใหญ่ฝ่ายประชาบาล เป็นผู้ดูแล และได้เรียนรวมกันเรื่อยมาจนกระทั่งปี พ.ศ. 2471 กระทรวงศึกษาธิการได้แต่งตั้ง นางสาวปริก เด่นดาวเสือ รักษาการในตำแหน่งครูใหญ่คนแรก

          การสร้างอาคาร และสถานที่ตั้ง เมื่อ พ.ศ. 2482 กระทรวงศึกษาธิการได้ให้งบประมาณก่อสร้างอาคารโรงเรียนสตรีพัทลุงหลังแรก สมัยขุนวิจารณ์จรรยา เป็นศึกษาธิการจังหวัดพัทลุง งบประมาณก่อสร้าง 6,000 บาท ลักษณะอาคารเป็นอาคารไม้สองชั้นไม้ทาสีจำนวน 12 ห้องเรียน นักเรียนในระดับมัธยมจึงได้ย้ายมาอยู่ ณ สถานที่แห่งใหม่ คือสถานที่ในปัจจุบันเมื่อวันที่ 17 พฤษภาคม 2482 มีนักเรียนหญิงทั้งหมด 70 คน เปิดสอนตั้งแต่ชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 1 ถึงชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 6 จำนวน 6 ห้องเรียน (ในปัจจุบันอาคาร 1 หมดสภาพการใช้งานและได้รื้อถอนแล้วเมื่อเดือนธันวาคม พ.ศ. 2529)